Fatih Sultan Mehmet in (1451&ndash 1481) Ayasofya yı camiye çevirdikten sonra kuzeyine bir de medrese yaptırmıştır. Ayasofya medresesinin 1935 yılında yıkılarak ortadan kalktığı bilinmektedir.
Ayasofya Fatih Medresesi, İstanbul un fethinin ardından ilk 'Ulu Cami' statüsü içeren Ayasofya nın bitişiğinde, şehrin ilk medrese yapısı olarak hayata geçirildi.
İlk müderrisi Molla Hüsrev olan medresede, 15. yüzyılda İslam dünyasının önde gelen astronom ve matematikçilerinden Ali Kuşçu da müderrislik yaptı.
Çeşitli afetler ve onarımlar geçiren medrese, 19. yüzyılda Sultan Abdülaziz döneminde yıktırıldı ve yine aynı dönemde Ayasofya batı cephesi hizasında yeniden yapıldı.
Yapı, 1924 te Öksüzler Yurdu olarak değerlendirilmeye başlanırken, 1935 te Ayasofya müze haline getirilince bütün müştemilatıyla birlikte İstanbul Arkeoloji Müzeleri Müdürlüğüne devredildi.
Bir süre daha Öksüzler Yurdu olarak kullanılan bu yapı, 1936 da harap olması ve kullanıma müsait olmaması sebebiyle yıkıldı. Medresenin bulunduğu alanda, Kültür ve Tabiat Varlıklarını Koruma Bölge Kurulunun izniyle 2008 de kazı ve araştırmalar yapıldı.
Yapının mevcut kalıntıları, tarihi belge, fotoğraf ve çizimlere göre hazırlanan projelerine göre rekonstrüksiyonu (yeniden yapımı) için yeterli bilimsel veri olması sebebiyle 2009 da 'korunması gerekli kültür varlığı' olarak tescil edildi.
Aralık 2017 de başlanan rekonstrüksiyon çalışmalarının ilk etabı, Aralık 2019 da özgün detay ve malzeme kullanımı ile tamamlandı.
Ayasofya Camii etrafında Türkler`in inşa ettiği külliye parçalarından biri olarak yapılmıştır. İstanbul`un fethinin hemen arkasından ilk ihtiyacı karşılamak üzere Ayasofya`nın yanındaki papaz odaları medrese haline getirilmişti. Bu odaların Ayasofya`ya komşu olduğu bilinen patrikhânenin bir kısmı olduğuna da ihtimal verilebilir. Fâtih Sultan Mehmed vakfiyelerinden öğrenildiğine göre esas Ayasofya Medresesi bizzat Fâtih`in vakfı olarak cami yanına inşa edilmiştir. Fakat Fâtih Camii ve manzumesi yapıldıktan sonra bir süre boş kalmış, II. Bayezid devrinde tekrar açılmıştır. Hüseyin Ayvansarâyî , bu sırada 'medrese hücrelerinin üzerine bir tabaka dahi bina olunduğunu' bildirir. Bundan da Ayasofya Medresesi`nin iki katlı olduğu anlaşılmaktadır. Müderrisleri arasında XV. yüzyılın ünlü bilginlerinden Molla Hüsrev ile Fâtih Külliyesi yapılıncaya kadar Ali Kuşçu da bulunmuştur. Medresenin kapısı yanında Akşemseddin`in bir halvethânesinin mevcut olduğu bildirilmektedir.
10 Cemâziyelevvel 1005 (30 Aralık 1596) tarihli bir masraf defterinden (BA, MAD, nr. M 4517 BA, Tamirat Defterleri, nr. 2) öğrenildiğine göre, bir süre önce yıktırılmış olan Ayasofya Medresesi bu tarihte tamir ve ihya edilmiştir. Medrese herhalde birkaçtamir veya değişiklik daha gördükten sonra, Sultan Abdülmecid tarafından 1846-1849 yılları arasında İsviçreli mimar Gaspare Fossati`ye yaptırılan büyük tamir sırasında, temelden itibaren tamamen yeniden yapılmış olmalıdır. Böyle bir tahmine yol açan husus, medresenin elde edilebilen birkaçfotoğrafının XIX. yüzyılda resmî binalarda tercih edilen Batı üslû bunda olduğunu göstermesidir. Konya`da İzzet Koyunoğlu Müzesi`nde bulunan (nr. 13363) 1286 (1869) tarihli 'Cedvel-i Medâris-i  sitâne ve Bilâd-ı Selâse' başlıklı İstanbul medreseleri listesinden, Ayasofya Medresesi`nin 198 talebeyi barındırdığı öğrenilir ki buradan da İstanbul`un en kalabalık medresesi olduğu anlaşılmaktadır.
Ayasofya-yı Kebî r Medresesi olarak da anılan yapı, Şeyhülislâm Hayri Efendi`nin meşihatı zamanında başlatılan medreselerin ıslahı çalışmalarıyla İstanbul medreselerinin 'Dârü`l-hilâfeti`l-aliyye medreseleri' adıyla tanzim edilmesi sırasında bu düzenlemeye göre tâlî kısm-ı evvelin 2. sınıflarına tahsis edilmiştir. Rû mî 1330 (1915) yılında yapılan ve İstanbul Müftülüğü Şerî Siciller Arşivi`nde bulunan Ders Vekâleti Medrese ve Müderris Defteri`ndeki bu tesbitte medresenin alt katında on dört, üst katında on sekiz olmak üzere büyüklü küçüklü otuz iki odası, her iki katta helâsı, genişçe bir avlusu ile ortasında bir şadırvanı, gusülhane ve çamaşırlığı bulunduğu, içinde 103 talebe oturmasına rağmen burada 80-90 talebenin barınabileceği belirtilmiştir.
Ayasofya Medresesi 1924 yılına kadar bu şekilde kullanıldıktan sonra İstanbul Belediyesi`nce öksüzler yurdu haline getirilmiş, 1934`te Ayasofya Camii`nin Vakıflar İdaresi`nden alınarak Müzeler Genel Müdürlüğü`ne devredilmesinden sonra kısa bir süre daha yurt olarak kullanılmış, 1935 yılında boşaltılmıştır. Bu tarihte Ayasofya`nın etrafını açmak gayesi ve mevcut medrese binasının 'eski eser' özelliğinde olmadığı gerekçesiyle Müzeler İdaresi tarafından tamamen yıktırılmıştır. Bu yanlış davranış o zamandan beri sık sık tenkide uğramıştır. 1985-1986 yıllarında medrese arsasındaki toprak ve moloz yığını kaldırılmış ve binanın temelleri bulunmuştur. Bu temel kalıntıları üzerine medrese binasının yeniden yapılarak buranın Ayasofya Müzesi idare bölümüne tahsisi düşünülmüş ise de bugüne kadar henüz bir çalışmaya girişilmemiştir.
Ayasofya Medresesi, C. Gurlitt (ö. 1938) tarafından yayımlanan tam doğru olmayan plandan öğrenildiğine göre caminin kuzey tarafında, kuzeybatı köşedeki minare ile buradaki yan giriş dehlizine bitişik bir yapı idi. Ortada taş döşeli revaklı büyük bir avlu ile bir şadırvan bulunuyordu. A. Süheyl Ü nver ve E. Hakkı Ayverdi tarafından yayımlanan planlar ise Gurlitt`in ana çizgilerine uymamaktadır. Bu planlara göre Ayasofya Medresesi iki bölümlüdür. Büyük bölümle cami duvarı arasında, yine ortasında revaklı bir avlu olan daha ufak ölçülerde küçük bölüm bulunmaktadır.
Mevcut fotoğraflara göre gerek alt gerekse üst katta avlu revaklarındaki pâyeler ahşaptı ve bunların üzerlerinde de yayvan yay biçimi kemerler vardı. Yapının cephesi XIX. yüzyılın binalarında görülen ve medrese mimarisi ile hiçbir bağlantısı olmayan Tanzimat üslû bunu aksettiriyordu. Dar bodrum pencerelerinin üstünde iki sıra halinde, yarım yuvarlak kemerli ve medreselerde alışılmamış derecede büyük pencereler sıralanmıştı. Ayasofya Külliyesi`nin bir parçasını teşkil eden ve İstanbul`un ilk kültür müessesesi olan Ayasofya Medresesi`nin yok olması tarih bakımından büyük bir kayıptır.
